Boucle du Diabète 2015

Résumé des travaux de Marc Diedisheim et de son équipe sur la dédifférenciation de la cellule béta pancréatique.

On a longtemps considérer que le diabète de type 1 était la conséquence de la destruction complète et définitive des cellules bêta pancréatiques, qui sont les cellules spécialisées dans la production de l'insuline. Or, on a récemment découvert que certaines de ces cellules étaient présentes dans le pancréas chez des individus plusieurs décennies après le diagnostic.
Leur recherche consiste à :

• 1- comprendre les mécanismes permettant à ces cellules d'échapper à la destruction initiale


• 2- voir si on peut agir sur ces mécanismes à la phase initiale pour permettre à un plus grand nombre de cellules d'échapper à la destruction, et à distance pour leur permettre de refaire de l'insuline.

Le diabète de type 1 s’exprime par une augmentation de la glycémie et une diminution de la production d’insuline par le pancréas, suite à une destruction progressive des cellules bêta pancréatiques, cellules spécialisées dans la production d’insuline. Cette destruction est d’origine auto-immune : le système immunitaire, qui défend l’organisme contre les infections, va détruire de manière spécifique les cellules bêta. Ce processus de destruction a longtemps été considéré comme progressif et total dans les mois suivant le diagnostic de diabète de type 1. Cependant, il existe aujourd’hui des arguments biologiques et anatomiques prouvant la présence, chez certains individus diabétiques de type 1, de cellules bêta produisant de l’insuline plusieurs années voire plusieurs décennies après le diagnostic de la maladie. Cependant, ces cellules sont en nombre insuffisant pour assurer une production normale d’insuline, ne permettant pas l’arrêt des injections d’insuline.
La compréhension des mécanismes permettant à certaines cellules bêta d’échapper au système immunitaire est fondamentale, d’une part pour mieux appréhender les mécanismes du diabète de type 1, d’autre part pour envisager de restaurer un nombre suffisant de cellules bêta productrices d’insuline.

Nous savons aujourd’hui que les cellules bêta sont des cellules très différenciées, c’est-à-dire très spécialisées, leur permettant de produire et de sécréter de l’insuline. Notre hypothèse de travail est que certaines cellules bêta vont perdre cet état de différenciation lors du déclenchement du diabète de type 1, leur permettant de devenir « invisibles » : ces cellules dédifférenciées, n’exprimant plus les marqueurs spécifiques d’une cellule bêta pancréatique, ne sont plus reconnues comme telles par le système immunitaire, et échapperaient donc à la destruction. Puis, plusieurs années après le déclenchement de la maladie, ces cellules survivantes se redifférencieraient en cellules bêta matures, et reproduiraient à nouveau de l’insuline. Ce mécanisme de dédifférenciation de la cellule bêta est bien établi dans certains modèles de rongeurs diabétiques, mais n’est qu’une hypothèse chez l’Homme aujourd’hui.
Dans notre unité de recherche, nous avons développé un modèle de dédifférenciation in-vitro à partir de cellules bêta pancréatiques humaines produites en grande quantité en laboratoire. Nous avons identifié plusieurs facteurs, dont un mélange de cytokines inflammatoires (molécules synthétisées par les cellules du système immunitaire), qui induisaient une diminution drastique de la production d’insuline et de plusieurs marqueurs spécifiques de la cellule bêta. Ce modèle nous permet actuellement d’étudier quels facteurs sont exprimés dans une cellule bêta dédifférenciée, et quels mécanismes sont impliqués.

A terme, les données générées devraient nous permettre de mieux préciser les mécanismes de dédifférenciation des cellules bêta dans le diabète 1, et peut-être d’ouvrir la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques.